JACS：N-二氟甲基酰胺、(硫代)氨基甲酸酯、脲和甲酰胺的高效组成

时间: 2024-03-22 11:34:30 |   作者: 特种活性剂

  初次报导了一种高效组成N-二氟甲基酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、甲酰胺及其衍生物的办法。该组成战略依赖于N-CF2H氨基甲酰氟化物的初始组成和直接衍生化，这些氟化物是经过硫代甲酰胺（-NH-C(H)=S）的脱硫-氟化与羰基化相结合制备的。新制备的N-CF2H羰基化合物具有高度的稳健性，并可参加多种化学转化以及与下流衍生化系统兼容，这突出了这种新式骨架作为组成杂乱分子中砌块的潜力。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c13711。

  酰胺及其衍生物在物理和生命科学、医学、农业化学、制药和资料研讨中具有特别的重要性。一起，有机分子的氟化渐渐的变成了改动物理性质（如构象、稳定性、pH或亲脂性）的公认东西。已知肽的N-甲基化可增强代谢稳定性和细胞渗透性，其组合的N-CF3-氨基甲酰基单元最近也十分重视。现在，化学家们开发了很多组成N-CF3化合物的办法。尽管N-CF3胺具有适度的稳定性，但发现相应的N-CF3羰基化合物具有高度的稳健性。在这种情况下，作者想象取得N-二氟甲基化酰胺将是有利的，因为与CF3比较，二氟甲基或许表现出不同的亲脂性，一起也具有氢键才能（Figure 1）。但是，因为缺少通用和有用的组成N-二氟甲基化酰胺及其衍生物的办法，因而导致此类化合物的组成迄今为止仍未被探究。此外，化学家们还开发了相应的二氟甲胺的组成办法，但首要依据酸性或碱性条件。因而，相应的酰胺键构成也将具有应战。近来，德国亚琛工业大学Franziska Schoenebeck课题组初次开发一种组成N-二氟甲基氨基甲酰氟化物的办法，其首要方针是解锁整个N-CF2H羰基宗族，这是现在化学范畴的未知范畴。 下载化学加APP到你手机，更便当，更多收成。

  首要，作者以N-环己基-N-硫代甲酰基苯甲酰胺1作为底物，对脱硫-氟化反响进行了研讨（Scheme 1A）。当以AgF（2 equiv）作为添加剂，在DCM/HFIP溶剂中0 oC反响4 h，能够66%的收率得到N-CF2H酰胺产品2，并未生成所需的方针产品。为削减竞争性副反响的生成，作者挑选了另一种单替代的硫代甲酰胺（HN-C(H)=S，即N-联苯硫代甲酰胺）作为底物，对脱硫-氟化与羰基化反响进行了研讨（Scheme 1B）。挑选依据成果得出，当以AgOCF3（5 equiv）作为氟源，AgF（3 equiv）作为添加剂，在MeCN溶剂中50 oC反响2 h，能够69%的收率得到N-二氟甲基氨基甲酰氟产品3。

  在取得上述最佳反响条件后，作者对底物规模进行了扩展（Scheme 1C）。研讨依据成果得出，芳香族和脂肪族硫代甲酰胺，均可顺顺利利地进行反响。首要，具有给电子基团（-OMe、-SMe）替代的底物，能够41-69%的收率得到相应的产品3-5。具有吸电子基团（-NO2、-CO2R、-CF3）以及卤素（-F、-Cl、-Br、-I）替代的底物，反响具有更高的功率，能够67-90%的收率得到相应的产品6-9。其次，具有杂环替代（如噻吩基或咔唑基）的底物，也与系统兼容，取得相应的产品10（收率为69%）和11（收率为38%）。一起，具有苄基替代的底物，能够39%的收率得到产品12。具有更长烷基链替代的底物以及具有结尾烯基替代的底物，均为适宜的底物，取得相应的产品13（收率为65%）和14（收率为51%）。此外，经过该战略还初次完成了依据N-CF2H氨基酸的砌块（15）的组成，收率为32%。但是，关于具有与氮结合的二级碳的底物（即N-环己基、N-Boc/Bn哌啶），未能有用的进行反响。

  紧接着，作者对N-CF2H氨基甲酰基氟化物的后期衍生化进行了研讨（Scheme 2）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在甲苯条件下可与不同的Grignard试剂反响，取得N-CF2H酰胺化合物16-18和33，收率为53-76%。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在NaBH4/DCM/tAmOH条件下进行复原反响，取得N-CF2H甲酰胺化合物19（收率为57%）和20（收率为49%）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在DMAP/DIPEA/DCM条件下，可与不同的醇进行偶联反响，取得相应的N-CF2H氨基甲酸酯化合物21-24，收率为56-84%。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在THF条件下与硫醇钠（sodium thiolate）反响，取得相应的N-CF2H硫代氨基甲酸酯化合物25（收率为59%）和26（收率为85%）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在Ni(cod)2/dtbbpy/Zn条件下与TMS替代的炔烃进行偶联反响，取得相应的N-CF2H炔酰胺化合物27（收率为54%）和28（收率为31%）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在DMAP/DIPEA/DCM条件下可与不同胺的盐酸盐进行反响，取得相应的N-CF2H脲化合物29-32，收率为75-95%。

  随后，作者对N-CF2H羰基化合物的物理性质及其衍生化进行研讨（Scheme 3）。首要，经过可变温度19F-NMR研讨标明，N-CF2H衍生物坐落相应的N-Me和N-CF3类似物之间，但就酰胺旋转异构体的聚结点和IR羰基拉伸频率而言，总体上与N-Me酰胺更类似（Scheme 3A）。logP值的开始核算依据成果得出，N-CF2H酰胺33的亲脂性低于相应的N-CF3类似物，并远高于N-Me类似物的亲脂性。其次，作者对N-CF2H羰基化合物进行了后期衍生化（Scheme 3B）。N-CF2H氨基甲酸酯与TMS-乙炔在Pd(PPh3)2Cl2/PPh3/CuI/Et3N条件下进行偶联反响，能够84%的收率得到化合物34。N-CF2H脲与2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷在Pd(OAc)2 /PtBu3/Cs2CO3条件下进行偶联反响，能够90%的收率得到化合物35。N-CF2H炔酰胺在PPh3/AcOH/PhMe条件下进行氧化复原异构化反响，能够77%的收率得到共轭二烯化合物36。N-CF2H炔酰胺在[AuI(MeCN)(JohnPhos)][SbF6]/DCE条件下进行环化反响，能够80%的收率得到喹诺酮化合物37。此外，N-CF2H骨架在氧化（m-CPBA）和复原条件（H2，Pd/C）均可兼容。

  德国亚琛工业大学Franziska Schoenebeck课题组初次报导了一种高效组成N-CF2H酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、甲酰胺及其衍生物的办法。该组成战略依赖于N-CF2H氨基甲酰氟化物的初始组成和直接衍生化，其可经过硫代甲酰胺的脱硫-氟化与羰基化相结合来取得。N-CF2H骨架对许多组成的下流衍生化具有高度的稳健性，而对旋转和亲脂性质的开始研讨也将N-CF2H羰基化合物置于N-Me和N-CF3羰基化合物之间。