时间: 2024-06-19 00:32:40 | 作者: 特种活性剂
近来，日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组报导了 (±)-Keramaphidin B 和(±)-Ingenamine的全组成。要害反响是DMAP-催化Diels−Alder反响，其间区域挑选性完全由动态结晶（dynamic crystallization）操控。此外，该战略成功地证明了：当溶液中的挑选性不受动力学或热力学办法操控时，动态结晶可所以一种挑选。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c02338
近些年来，跟着操控“挑选性”（如立体挑选性、区域挑选性和化学挑选性）新办法的开展，天然产品的全组成取得了必定的发展。挑选性操控大致上能够分为两种办法。榜首种办法是经过在非平衡条件下为所需产品规划更安稳的过渡态来进行动力学操控。第二种办法是热力学操控，以在可逆条件下生成更安稳的产品。但是，跟着组成靶标结构复杂性的添加，化学家们常常面对挑选性的难题，而且这两种办法在挑选性上晦气。虽然实例数量有限，但动态结晶有或许成为操控挑选性的代替办法（Scheme 1）。在这种办法中，从化合物A和B开端的反响有必要是可逆的，得到产品C和D。假如产品C在相关化合物中是最不可溶的，则产品C的晶体能够跟着反响的进行而挑选性沉积。挑选性取决于晶体的溶解度，而与过渡态和产品在溶液中的安稳性无关。近来，日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组报导了 (±)-Keramaphidin B（1） 和(±)-Ingenamine（2）的全组成，触及碱催化3-羟基-2-吡啶酮的Diels−Alder反响。虽然该反响在溶液中的动力学和热力学条件下都表现出较差的挑选性，但经过动态结晶成功地处理了区域挑选性。下载化学加APP到你手机，收成更多商业协作时机。
关于Keramaphidin B（1）和Ingenamine（2）的全组成存在两个首要的应战：三环中心结构的组成与两种大环胺的构建（Scheme 2B）。关于榜首个应战，3-羟基-2-吡啶酮3a和马来酰亚胺4a之间进行Diels−Alder反响可构成三环中间体5a。该反响将需求增强反响性以构建C8a季碳中心并操控区域挑选性。终究，这样一些问题经过碱催化活化和动态结晶得到了处理。关于第二个应战，可经过成对官能团化（pairwise functionalization）快速取得二溴化物6，其将进行两层烷基化以一起构成两个大环。
砌块3a与4a的组成（Scheme 3）：首要，3-羟基-2-吡啶酮3a在TIPSCl/imidazole/DMF条件下进行羟基的维护，并与化合物9在PdCl2(dppf)/DMF条件下进行Negishi偶联与区域挑选性TIPS基团脱维护，能够两步80%的总收率得到2-羟基吡啶中间体10。中间体10在nBuLi/pTsCl/THF条件下进行Ts的维护，并在Me2NH/TBAF条件下进行TIPS的脱维护，能够83%的收率得到3-羟基-2-吡啶酮中间体3a。其次，化合物11在nBuLi/THF条件下进行卤素/锂交流，随后与化合物12进行烷基化反响，并在TBAF条件下进行TIPS的脱维护，能够40%的收率得到吡咯中间体13。中间体13在PDC/pyridine/Celite/CH2Cl2条件下进行氧化反响，能够67%的收率得到马来酰亚胺中间体4a。
要害砌块5a的组成（Table 1与Scheme 4）：作者以可溶性的3b与4b作为模型底物，对碱催化的Diels-Alder反响进行了很多的条件挑选（Table 1）。研讨依据成果得出，在没有LiCl的情况下，DMAP-催化的Diels−Alder反响在动力学操控下进行，而参加LiCl的反响在热力学操控下进行（5b:21b= 2.5:1）。不幸的是，在溶液中的动力学或热力学条件下，区域挑选性的操控均较差。因而，作者开发了一种动态区域挑选性结晶的办法（Scheme 4）。在相关的四种化合物（3a、4a、5a和21a）中，所需的产品5a在溶剂中的溶解度最小。因而，跟着Diels−Alder反响的进行，5a的白色晶体经过平衡挑选性沉积。反响完成后，经过简略过滤，能够77%的收率得到单一的产品5a。
砌块6的组成（Scheme 3）：化合物5a在pMeC6H4COCl/Et3N/DMAP/MeCN条件下进行三级醇和酰亚胺的维护，在MeOH条件下进行挑选性地开裂酰亚胺上的甲苯酰基，并在1 M HCl条件下进行环状缩醛的水解，可得到中间体14。中间体14与BrPh3P(CH2)5OBOM（15）在tBuOK/THF条件下进行Wittig反响，能够两步79%的收率得到单一非对映体中间体16。中间体16在NaH/1,4-dioxane条件下进行酰亚胺基团去质子化，并在SmI2(HMPA)4条件下进行对甲苯磺酰基开裂，能够43%的收率得到中间体17。中间体17在pTsCl/Et3N/Me3N·HCl/CH2Cl2条件下进行酰亚胺的维护，并在NaBH4/EtOH条件下进行复原，能够88%的收率得到中间体18。中间体18在ClPh3PCH2OMe/tBuOK/THF条件下进行Wittig反响，并在SmI2/H2O/THF与1 M HCl/MeOH条件下进行脱维护，能够77%的收率得到六元内酰胺中间体20。中间体20在CBr4/PPh3/imidazole条件下进行Appel反响，并在TFA条件下消除甲醇，能够51%的收率得到二溴化物中间体6。
(±)-Keramaphidin B（1）和(±)-Ingenamine（2）的全组成（Scheme 3）：根据前期相关文献的总结（Scheme 5A和Scheme 5B），作者发现，傍边间体6在Cs2CO3/DMSO条件下进行榜首次烷基化，并在进一步提高反响的温度后进行第2次环化反响，能够46%的收率的到方针的双内酰胺中间体7及以5%的收率得到区域异构体30。中间体7在DIBAL-H/Et2O进行复原反响，能够46%的收率得到(±)-Keramaphidin B（1）。中间体7在mCPBA/CH2Cl2条件下进行立体挑选性环氧化反响，并在DIBAL-H/Et2O条件下进行复原反响，能够两步31%的总收率得到(±)-Ingenamine（2）。
日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组选用市售化合物为开始质料，别离经过12步和13步反响完成了(±)-Keramaphidin B（1）和(±)-Ingenamine（2）的全组成。3-羟基-2-吡啶酮在LiCl存鄙人进行的DMAP-催化Diels−Alder反响是该组成的要害。该反响标明，假如动力学和热力学办法在溶液中功率低下，那么动态结晶是操控挑选性的一种很有出路的办法。两层大环烷基化也可用于manzamine生物碱中两个大环的构建。此外，双内酰胺7有几率会成为manzamine生物碱其他成员的公共中间体。
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