时间: 2025-02-19 10:14:09 | 作者: 特种活性剂
近来，奥地利维也纳大学Nuno Maulide教授课题组在JACS上初次报导了一种羧酰胺(carboxamides)与酮亚胺直接偶联的办法学，成功完成了一系列β-氨基酰胺的构建。此外，该办法还为处理不对称Mannich反响进程中化学选择性、立体选择性以及反响性等问题供给了一种新的思路。
β-氨基酸及其衍生物不只是天然产品中特有的骨架结构，仍是药物化学和化学生物学中不可或缺的组成部分，该类化合物引起了化学家广泛的研讨爱好。近百年以来，化学家开发了许多组成β-氨基酰胺的办法(Scheme 1A)，其间Mannich反响和共轭加成便是构建该类分子最常用的办法之一。现在，易于烯醇化的羰基化合物或烯醇化物等价物的不对称Mannich反响办法学已被广泛研讨和开发，而因为酰胺 α-位C-H具有较高pKa (pKa 值约为 35)(Scheme 1B), 严峻阻止了酰胺及其衍生物化学选择性构成烯醇化物，从而阻止了其作为要害中间体在不对称Mannich反响中的使用远景。迄今为止，仅有特别结构的酰胺可直接完成不对称Mannich反响，如1-酰基-7-氮杂吲哚骨架的酰胺。最近，Kobayashi 课题组报导了一种醛亚胺和酰胺的不对称Mannich反响办法学，而因空间位阻与酰胺α-位C-H酸性原因仅对醛亚胺有较好的反响性和立体选择性。虽然在酰胺的不对称Mannich反响方面已取得严重的发展，而羧酰胺(carboxamides)与易烯醇化的酮亚胺产生直接的不对称Mannich反响任旧存在严重应战。奥地利维也纳大学Nuno Maulide教授课题组使用手性亚磺酰亚胺在硫重排中的要害效果，成功完成了羧酰胺(carboxamides)与酮亚胺直接偶联办法学，并为β-氨基酰胺供给了一种新的组成办法(Scheme 1C)。
首要，作者以吡咯烷酰胺(1a)和(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(2a)作为模型底物， 进行了相关反响条件的优化挑选，确认最佳的反响条件为：选用Tf2O、2-乙氧基吡啶作为碱，二氯甲烷作为反响溶剂，反响温度为0 oC-R.T.，反响1 h后，能以73%的产率，10:1 dr和99 ee值取得 (S, S)-β-氨基酰胺(3a)。
在最优条件下，作者对各种不同酰胺的底物进行了探究(Table 1)，研讨之后发现不同侧链长度的酰胺均可兼容(3b,3c)，而且该办法可耐受对多种不同的官能团，如卤素原子(3d)、氰基(3e)、醚类(3f)、酰胺(3g)、烯烃(3j)、炔烃(3k)、酯基(3h)和羰基(3i)等。除此之外，不同替代的酰胺也可反响(3l-3o)，如哌啶酰胺 (3l)、氮杂环辛酰胺 (3m)、二甲酰胺(3n)和二氢吲哚酰胺(3o)等。此外，该办法关于药物衍生的杂乱分子的后期润饰也具有优异才能的反响性和选择性，如非布索坦(3p)、消炎痛(3q)和维生素 E(3r) 等。接下来，作者对多种酮制备取得的亚磺酰亚胺的底物进行了调查(Table 1 )，多种不同方位和电性替代的芳基亚磺酰亚胺均具有十分杰出的反响性，如卤素(3s-3v)、吸电子替代基 (3w) 和给电子替代基(3x-3aa)的衍生物等。别的一方面，作者发现具有较大空间位阻的芳基亚磺酰亚胺也可顺畅获的所需的 β-氨基酰胺(3ac-3ad)。此外，二烷基酮制备的亚磺酰亚胺反响能够中等产率、杰出对映选择性取得相应的产品 (3af-3ag)。有必要留意一下的是，由双环酮制备以及含有杂环基团的亚磺酰亚胺也可兼容，如1-茚满酮 (3ah)、4-色满酮 (3ai)、1-四氢萘酮 (3aj) 以及3-乙酰基噻吩(3ae)。
为了与亚磺酰亚胺参加的经典Mannich反响直接比较，作者使用Ellman 课题组开发的办法来进行试验(Scheme 2A)，未检测所需的 β-氨基酰胺(4) ，进一步突出了作者开发的偶联办法学的独特性和正交性。随后，作者经过如下的一系列研讨进一步标明，这一全新的羧酰胺(carboxamides)与酮亚胺直接偶联办法学具有潜在的组成使用价值，如1）产品(3o)经过DDQ氧化脱氢和水解取得β-氨基酸(5) (Scheme 2B)；2）3ak能够超卓的立体选择性(20:1 d.r., 90:10 e.r.)组成具有两个接连立体中心且对映体富集的产品哌啶(6) (Scheme 2C)。
之后，作者进行了相关的试验和DFT核算来对反响进程进行深化的研讨,以18O符号的酰胺作为反响物的试验标明亚磺酰亚胺充任该反响的氧供体。别的一方面，作者使用DFT核算进一步对反响机理进行了研讨 (Scheme 3A)，其依据成果得出：1)亚磺酰亚胺与酮亚胺A加成构成中间体B，随后中间体B其双键异构产生B_Z(cis) 和B_E(trans)异构体，而且两种中间体B均能产生[3,3]-σ 重排生成中间体C_SR和C_SS，从而决议了反响的非对映选择性；2)[3,3]-σ 重排过程关于中间体B_E和B_Z均可开释能量，而且在热力学上C_SS构成更为有利(ΔG(A→C_SS) = -19.1 kcal mol-1，ΔG(A→C_SR) = -17.2 kcal mol-1)；3)中间体B_E和B_Z能够不同程度概率回复开始状况A，其间中间体B_E更易康复到 开始中间体A(ΔG‡(B_E→A) = 4.5 kcal mol–1 和 ΔG‡(B_E→C_SR) = 8.2 kcal mol–1)，而B_Z易于重排为C_SS(ΔG‡(B_Z→A) = 10.0 kcal mol-1 和 ΔG‡(B_Z→C_SS) = 9.2 kcal mol-1)。此现象阐明中间体B_Z在 [3,3]-σ 重排中具有动力学优势，从而标明C_SS的构成是热力学和动力学要素一起效果，其非对映选择性首要受中间体B的Z/E操控。除此之外，作者对要害中间体TS-2E和TS-2Z的DFT核算和SAPT的能量剖析标明(Scheme 3B)，该反响的立体选择性不只受空间排挤效果的操控，还与安稳TS-2Z三个效应(感应、静电和色散)有关，一起操控了产品(3a)的构型。终究，作者经过DFT核算和核磁试验阐明晰C_SS转化为 β-氨基酰胺产品的机制 (Scheme 3C)，即中间体C_SS产生分子内 C-S 键开裂构成中间体D和副产品异丁烯，随后水等亲核试剂进攻瞬态中间体D使其N-S键开裂，从而生成终究的产品(3a)。
Nuno Maulide教授课题组使用手性亚磺酰亚胺在硫重排中的供体效果，成功开发了羧酰胺(carboxamides)与酮亚胺直接偶联办法学，并以优异的对映和非对映选择性成功构建了一系列β-氨基酰胺。此外，作者还经过核算研讨和试验研讨相结合解说了分子内相互效果在准确操控产品构型方面的要害效果。该办法不只为处理Mannich反响进程中化学选择性、立体选择性以及反响性等问题供给了一种新的思路，还突出了硫重排在今世组成中构建C-C 键的才能。
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